Ο Caravaggio θεωρείται ως ο πιο μυστηριώδης και επαναστατικός ζωγράφος στην ιστορίας της τέχνης. Δημιούργησε μία νέα γλώσσα θεατρικού ρεαλισμού επιλέγοντας τα μοντέλα του από το δρόμο και από κακόφημες περιοχές, ακόμα και για τις πιο ιερές απεικονίσεις. Εκτός από την εξαιρετική χρήση του chiaroscuro (έντονες φωτοσκιάσεις σε σκούρο φόντο), αυτή ήταν η μεγάλη του καινοτομία. Έτσι οι ιερές μορφές του έμοιαζαν με ζητιάνους, πόρνες, ανθρώπους του δρόμου με τους οποίους αισθανόταν μεγαλύτερη οικειότητα, κάτι που προκαλούσε σοκ εκείνη την εποχή, καθώς μέχρι τότε όλες οι ιερές μορφές παρουσιάζονταν εξιδανικευμένες. Με τον Καραβάτζιο «καταργείται» ουσιαστικά ο ιδεαλισμός της Αναγέννησης. Ο Ιταλός ζωγράφος απομακρύνεται σχεδόν ολοκληρωτικά από την εξιδανικευμένη απόδοση των θρησκευτικών θεμάτων, μεταφέροντάς τα στο επίπεδο της λαϊκής εκδοχής της καθημερινότητας.
Στο Χρονικό της Τέχνης του E. H. Gobrich αναφέρεται: «Ο φόβος της ασχήμιας ήταν γι’ αυτόν αξιοκαταφρόνητη αδυναμία. Αυτός αναζητούσε την αλήθεια, την αλήθεια όπως την έβλεπε. Δεν του άρεσαν τα κλασικά πρότυπα και δεν είχε κανένα σεβασμό προς την «ιδανική ομορφιά». Ήθελε να καταργήσει τη σύμβαση και να ξανασκεφτεί την τέχνη σαν κάτι καινούργιο». Ο Καραβάτζιο συνέχισε να προκαλεί τα χρηστά ήθη με τις «γήινες» αναπαραστάσεις του: η πρησμένη κοιλιά και τα γυμνά πόδια της Παρθένου Μαρίας στον «Θάνατο της Παρθένου» συγκέντρωσαν τη μήνη της εκκλησίας και το έργο απορρίφθηκε ως ιερόσυλο από τους Καρμελίτες που το είχαν παραγγείλει. Ο αντισυμβατικός τρόπος που προσέγγιζε τα θρησκευτικά θέματα, αποτυπώνοντας τους αγίους ως κοινούς θνητούς, θα ήταν ο κύριος λόγος που θα στερούσε από τον Καραβάτζιο την επίσημη αναγνώρισή του ως κορυφαίου ζωγράφου.
Ήταν βίαιος και κυκλοθυμικός.Μια από τις περίφημες μονομαχίες του, όταν επιτέθηκε σε συνάδελφο ζωγράφο και τον τραυμάτισε, θα κατέληγε σε σύντομη περίοδο φυλάκισης το 1603. Τα επόμενα χρόνια γίνεται ακόμα πιο ευέξαπτος και ευερέθιστος, με πλήθος βίαιων επεισοδίων να σημαδεύουν τη ζωή του: το 1604 εκσφενδονίζει πιάτο με αγκινάρες καταπάνω σε σερβιτόρο, ενώ την επόμενη χρονιά επιτίθεται σε φρουρούς με πέτρες. Το βίαιο του χαρακτήρα του θα κλιμακωνόταν τελικά το 1606 όταν σκότωσε έναν γνωστό μαστροπό της Ρώμης, τον Ρανούτσιο Τομασόνι, για λόγους που δεν είναι γνωστοί. Ο Καραβάτζιο τραυματίστηκε στη συμπλοκή, κατάφερε ωστόσο να διαφύγει.
Ο ζωγράφος εγκατέλειψε τη Ρώμη αμέσως μετά το φονικό, ενώ λίγο αργότερα θα καταδικαζόταν ερήμην σε θάνατο. Ήταν πλέον φυγάς. Ο Καραβάτζιο αναζήτησε καταφύγιο σε μια σειρά από περιοχές, όπως τη Νάπολη, τη Μάλτα και τη Σικελία, με τη φήμη του ωστόσο να προηγείται: παρά το γεγονός ότι έτρεχε για να γλιτώσει τη ζωή του, έβρισκε πάντα χρόνο να εμπλακεί σε νέες περιπέτειες: στη Μάλτα, για παράδειγμα, έγινε δεκτός στο Τάγμα των Ιπποτών της Μάλτας, γεγονός που αποτελούσε ιδιαίτερη τιμή για κάποιον, μόνο που ο ίδιος θα προκαλούσε λίγους μήνες αργότερα ιππότη σε μονομαχία και θα εκδιωχνόταν ως «βαθύτατα διεφθαρμένος άνθρωπος».
Παρά το γεγονός ότι ήταν φυγάς, ο Καραβάτζιο συνέχισε να εργάζεται ως ζωγράφος. «Η Παναγία του Ροζαρίου» φιλοτεχνείται στη Νάπολη, όπως και μια σειρά ακόμα από μνημειώδη έργα της εποχής. Στους πέντε μήνες που πέρασε πλάι στους Ιππότες της Μάλτας δημιούργησε επίσης πλήθος πινάκων, όπως τον «Αποκεφαλισμό του Ιωάννη του Βαπτιστή» για τον καθεδρικό της Βαλέτα. Η περιπέτειά του συνεχίστηκε κατόπιν στη Μεσίνα και το Παλέρμο, με τον ίδιο να αλλάζει πόλεις για να διαφεύγει τη σύλληψη.
Ο μόνος τρόπος για να αποφύγει τη σκληρή τιμωρία ήταν η παπική χάρη, με τους πρώην πάτρονες και τους λίγους εναπομείναντες φίλους του να παλεύουν για τη σωτηρία του ζωγράφου. Κάποια στιγμή ενημερώθηκε λοιπόν ο Καραβάτζιο για τις ενέργειες των καρδιναλίων προς όφελός του και αποφάσισε να επιστρέψει στη Ρώμη το 1610, ελπίζοντας ότι η περιπέτειά του είχε λάβει τέλος. Στο ταξίδι του από τη Νάπολη συνελήφθη όμως, αν και θα εξαγόραζε την αποφυλάκισή του λίγο αργότερα, συνεχίζοντας το ταξίδι του προς τη Ρώμη.
Ο Καραβάτζιο έφτασε στο γειτονικό λιμάνι της Ρώμης, το Πόρτο Έρκολε, τον Ιούλιο του 1610, όταν και χάνονται εντελώς τα ίχνη του. Λίγες μέρες αργότερα, στις 18 Ιουλίου 1610, κυκλοφόρησε η είδηση για τον θάνατό του, κάτω από αδιευκρίνιστες μάλιστα συνθήκες. Η ακριβής αιτία του χαμού του (αρρώστια, δολοφονία ή άλλος λόγος) συνεχίζει να αποτελεί αντικείμενο ιστορικής έρευνας.
Τα έργα του αποτέλεσαν σκάνδαλο και απόκτησε πολλούς εχθρούς λόγω του χαρακτήρα του. Το όνομά του στο χώρο της τέχνης ξεχάστηκε και αποκαταστάθηκε 300 χρόνια μετά. Μετέφερε τα μεγάλου μεγέθους θρησκευτικά θέματα στο επίπεδο της καθημερινότητας των απλών ανθρώπων κα με έναν απόλυτο ρεαλισμό που απομυθοποιεί ώστε τα έργα του να έχουν μια φοβερή θεατρική δύναμη. Παράδειγμα τέτοιας απομυθοποίησης είναι το έργο του «Κλήση του Αγ. Ματθαίου» όπου ο Χριστός επιλέγει τον Ματθαίο για μαθητή του μέσα σε ένα χαμαιτυπείο. Κυριαρχεί η αφηγηματική λιτότητα που την εξισορροπεί η επιμονή του στην απόδοση της λεπτομέρειας. Τον απωθούσε οτιδήποτε ήταν στυλιζαρισμένο. Δεν ωραιοποιεί. Και ο ρεαλισμός του θα αλλάξει μια για πάντα τον κόσμο της αναπαραστατικής ζωγραφικής. Το έντονο κιαροσκούρο που χρησιμοποίησε, με τις μορφές να ξεπηδούν κυριολεκτικά από το βαθύ σκοτάδι, σφράγισε το κίνημα του Μπαρόκ καθοριστικά, με τον ίδιο να προλαβαίνει -παρά το σύντομο του ιδιαίτερου βίου του, πέθανε 39 ετών- να αφήνει κληρονομιά τη χαρακτηριστική τεχνοτροπία του.
